Дата: 2008-02-28 18:53
Human study К вопросу о несостоятельности концепции применения колониестимулирующих факторов для лечения ИБС




Потапов И.В.

Стратегия использования колониестимулирующих факторов для лечения ишемической болезни сердца сформировалась примерно к 2000 году. Суть идеи заключалась в том, чтобы усилить миграцию стволовых и прогениторных клеток из костного мозга в поврежденные участки миокарда. При этом методика обещала быть весьма несложной в реализации: лечение должно было состоять из курса парентеральных инъекций зарегистрированных фармпрепаратов (Филграстим, Нейпоген и др.), которые к тому времени уже длительное время традиционно использовались для лечения цитопенических состояний. Первые экспериментальные результаты на мышах были обнадеживающие [1]. Первые клинические работы показали эффективность такого подхода [4], хотя и небольшую. Однако вскоре появились статьи об отсутствии эффекта G-CSF у крупных лабораторных животных: свиней [2] и обезьян [3]. Видимо, в связи с этим вскоре исследователи стали реализовывать идею более инвазивного вмешательства: после применения КСФ из периферической крови получали мононуклеарную фракцию, которую трансплантировали интракоронарно в инфаркт-связанную артерию.



Показано, что применение КСФ ведет к увеличению содержания CD34+ клеток в периферической крови. Многие связывают эффекты от применения КСФ для лечения ИБС именно с этими клетками: изучались вопросы распределения CD34+ клеток в миокарде, в том числе и после их интракоронарного введения [12]. Учитывая возможность значительного накопления клеток в миокарде после их интракоронарной трансплантации, можно связать эффекты с выделяемыми клетками цитокинами, ростовыми факторами, а также с непосредственным антиапоптотическим действием КСФ [9].

Недавно были опубликованы результаты клинических исследований, в которых пациентам с острым инфарктом миокарда после имплантации стента в инфаркт-связанную артерию в нее же дополнительно вводили клетки, полученные путем афереза периферической крови после курса Г-КСФ. Первое исследование [5, 6] проводилось в Корее (Myocardial regeneration and Angiogenesis with G-CSF and Intra-Coronary stem Cell - MAGIC Cell), второе – в Австрии [7].

Корейское исследование, проводимое под руководством H.S.Kim, ценно интересным дизайном. Пациенты с ОИМ были разделены на 3 группы: первая группа получала КСФ и интракоронарную трансплантацию, вторая – только КСФ, третья – контрольная (рис. 1А). Все пациенты получали адекватную медикаментозную терапию и перенесли установку стента в инфаркт-связанную артерию. Оказалось, что первая группа была лучше по таким значимым показателям как фракция изгнания (прибавка 6,2% против уменьшения на 4,3% во второй группе) и конечный систолический объем (снижение на 15,7% против неизменного во второй группе). Недостатком этого исследования явилось малое количество пациентов, поскольку не удалось показать статистически значимые отличия указанных показателей от контрольной группы (рис. 1Б). В Китае было проведено похожее исследование. Было показано, что через 6 месяцев после интракоронарной трансплантации КСФ-стимулированных клеток крови фракция выброса достоверно увеличивалась на 7%, конечный систолический объем достоверно уменьшался почти на 17%. В контрольной группе, получавшей традиционное лечение, эти и другие параметры, как и в работе из Кореи, статистически значимо не отличались [8].



Недавно корейская команда опубликовала небольшое дополнение к своей работе: оказалось, что в группе с трансплантацией клеток в интиме проксимально и дистально стента образуются утолщения неоинтимы, тогда как в проекции самого стента их не было (нет отличий от контрольной группы). Как повлияют эти изменения на дальнейшую перфузию стентированного сосуда, покажет время. Что касается работы австрийских исследователей F. Leisch et al., то они получили более тревожные результаты. Из 24 пациентов, получивших лечение аутоклетками, у троих произошел тромбоз стента (через 2,6 и 14 месяцев после процедуры), тогда как опыт стентирования показывает, что при имплантации стентов без покрытия эти осложнения очень редки (рис. 2).

Сомнения вызывают и сами исследования. Обычно после стентирования и адекватного лечения у пациентов наблюдается улучшение сократительной функции сердца в отдаленном периоде (более 6 месяцев). Однако практически во всех вышеописанных исследованиях в контрольной группе положительных сдвигов не наблюдалось. Этот странный факт, конечно, может быть вызван малыми размерами групп пациентов, но заставляет усомниться в истинной эффективности КСФ.



В этой связи полезно вспомнить 2 статьи, опубликованные в 2005 году в Journal of the American College of Cardiology. Несмотря на то, в этих исследованиях было показано, что ГМ-КСФ и Г-КСФ стимулируют образование новых коронарных сосудов, оба они были преждевременно остановлены из-за тревожных результатов. В отчете S. Zbinden et al. [10], ГМ-КСФ в течение двух недель применяли у пациентов со стабильной стенокардией перед стентированием. В течение 12 дней после лечения у двух из семи пролеченных пациентов развился острый инфаркт миокарда. В исследовании [11] 2 из 16 пациентов с рефрактерной стенокардией, получавших Г-КСФ в течение пяти дней, перенесли острый инфаркт миокарда, один пациент при этом умер.

Кроме того, никого не удивит тот факт, что имеет место заинтересованность фармкомпаний, производящих дорогостоящие препараты КСФ, в их использовании для лечения такого распространенного заболевания как ИБС. Несомненно, многие исследования прямо или косвенно инспирированы и профинансированы именно фармфирмами. И даже несмотря на это появляются публикации, в которых авторы сомневаются в рациональности использования КСФ для лечения различных форм ИБС. Критически оценивая многочисленные публикации по этой тематике, можно говорить о сомнительной эффективности и потенциальной опасности различных вариантов терапии КСФ при ИБС.


По материалам
Kang H.J., Kim Y.S., Koo B.K. et al. Effects of Stem Cell Therapy with G-CSF on Coronary Artery after Drug-Eluting Stent Implantation in Patients with Acute Myocardial Infarction. Heart. 2007. Dec 10. [Epub ahead of print].


Steinwender C., Hofmann R., Kypta A. et al. Late stent thrombosis after transcoronary transplantation of granulocyte-colony stimulating factor-mobilized peripheral blood stem cells following primary percutaneous intervention for acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology. 2007:



Литература:

1. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S. et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. PNAS. 2001; 98: 10344–9. Full Text
2. Terrovitis J., Charitos C., Dolou P. et al. No effect of stem cell mobilization with GM-CSF on infarct size and left ventricular function in experimental acute myocardial infarction. Basic Research in Cardiology. 2004. 99: 241-246. PubMed
3. Norol F., Merlet P., Isnard R. et al. Influence of mobilized stem cells on myocardial infarct repair in a nonhuman primate model. Blood. 2003; 102; 13: 4361-8. Full Text
4. Seiler C., Pohl T., Wustmann K. et al. Promotion of collateral growth by granulocyte-macrophage colonystimulating factor in patients with coronary artery disease. Circ. 2001; 104: 2012–7. Full Text
5. Kang H.J., Kim Y.S., Koo B.K. et al. Effects of Stem Cell Therapy with G-CSF on Coronary Artery after Drug-Eluting Stent Implantation in Patients with Acute Myocardial Infarction. Heart. 2007. Dec 10. [Epub ahead of print]. Abstract
6. Kang H.J., Kim H.S., Koo B.K. et al. Intracoronary infusion of the mobilized peripheral blood stem cell by G-CSF is better than mobilization alone by G-CSF for improvement of cardiac function and remodeling: 2-year follow-up results of the Myocardial Regeneration and Angiogenesis in Myocardial Infarction with G-CSF and Intra-Coronary Stem Cell Infusion (MAGIC Cell) 1 trial. Am Heart J. 2007: 153(2); 237.e1-8. Abstract
7. Steinwender C., Hofmann R., Kypta A. et al. Late stent thrombosis after transcoronary transplantation of granulocyte-colony stimulating factor-mobilized peripheral blood stem cells following primary percutaneous intervention for acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology. 2007: 122; 248–9. Abstract
8. Li Z.Q., Zhang M., Jing Y.Z. et al. The clinical study of autologous peripheral blood stem cell transplantation by intracoronary infusion in patients with acute myocardial infarction (AMI). Int. J. Cardiol. 2007; 115(1): 52-6. Abstract
9. Harada M., Qin Y., Takano H. et al. G-CSF prevents cardiac remodeling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes. Nat. Med. 2005; 11: 305–311. Abstract
10. Zbinden S., Zbinden R. Meier P. et al. Safety and Efficacy of Subcutaneous-Only Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor for Collateral Growth Promotion in Patients With Coronary Artery Disease. J.Am. Coll. Cardiol. 2005: 46; 1636-42. Abstract
11. Hill J.M. Syed M.A., Arai A.E. et al. Outcomes and Risks of Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Patients With Coronarv Arterv Disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2005: 46; 1643-8. Full Text
12. Hofmann M., Wollert K., Meyer G. et al. Monitoring of Bone Marrow Cell Homing Into the Infarcted Human Myocardium. Circulation. 2005; 111: 2198-202. Full Text

Наверх страницы